Podejście do obejścia tego problemu może obejmować hamowanie zdarzeń, które następują po fosforylacji HDAC, takie jak dysocjacja fosfo-HDAC z MEF2 lub HDAC do krążącego w cytozolu. MEF2 / HDAC. dodatkowe uwagi Ważne jest, aby podkreślić, że HDAC i kinazy HDAC nie działają w izolacji, aby kontrolować aktywność MEF2. Rzeczywiście, MEF2 jest regulowany przez wiele sieci … [Read more…]
Po fosforylacji motywy te wiążą się z białkiem opiekuńczym, określanym jako 14-3-3, co skutkuje zdemaskowaniem sekwencji nukleosowego eksportu jądrowego klasy IIAC (NES) (35. 38). NES jest następnie wiązany przez receptor eksportu jądrowego CRM1, który eskortuje HDAC klasy II z jądra do cytoplazmy (Figura 4). Rycina 4 Zależna od sygnału modulacja genów sercowych i przerost przez … [Read more…]
Podstawowa jednostka chromatyny, nukleosom, zawiera DNA owinięty wokół oktameru histonowego. Nukleosomy współdziałają, tworząc wysoce zwartą strukturę, która ogranicza dostęp do maszyn transkrypcyjnych genomowemu DNA, tłumiąc ekspresję genów (24). Histonotransferazy acetonowe (HAT) i deacetylazy histonowe (HDAC) działają w przeciwny sposób, aby kontrolować stan acetylacji nukleosomalnych histonów (Figura 2A). Uważa się, że acetylacja konserwowanych zakończeń końca aminowego … [Read more…]
Chociaż mogą wystąpić zbawienne aspekty przerostu mięśnia sercowego, na przykład normalizacja stresu ściany komórkowej, jasne jest, że długotrwały przerost w odpowiedzi na stres jest szkodliwy i jest głównym predyktorem niewydolności serca i nagłej śmierci (2-5). Z drugiej strony, fizjologiczny przerost, tak jak ma to miejsce u wysoko wyszkolonych sportowców lub podczas normalnego rozwoju pourodzeniowego, stanowi … [Read more…]
W odpowiedzi na ostre i przewlekłe stresy, serce często przechodzi proces przebudowy, któremu towarzyszy przerost miocytów, upośledzona kurczliwość i uszkodzenie pompy, często zakończone nagłą śmiercią. Istnienie zbędnych szlaków sygnałowych, które wyzwalają niewydolność serca, stanowi wyzwanie dla interwencji terapeutycznej. Przebudowa serca jest związana z aktywacją patologicznego programu genów, który osłabia pracę serca. Zatem celowanie w proces … [Read more…]
Podobnie, skutki skrócenia telomerów u myszy są najbardziej widoczne w spermatogoniach i kryptach okrężnicy (32), w których znajdują się komórki macierzyste, które powodują błonę śluzową jelita grubego. Myszy z krytycznym skróceniem telomeru wykazują wyraźne mostkowanie anafazowe i apoptozę w tych przedziałach wzbogaconych w progenitor. Dlatego efekty tych szlaków supresorowych guza mogą być nieproporcjonalnie odczuwalne w … [Read more…]
Jednak problem z wykorzystaniem zwierząt z nokautem linii zerowej i szeroko eksprymujących szczepów transgenicznych polega na tym, że nie jest koniecznym proste określenie, które efekty są niezależne od komórek, a które nie (Figura 4). Na przykład, limfocyty z dorosłych myszy pozbawionych p16 INK4a wykazują zwiększoną mitogenną odpowiedź na CD3 i CD28 (109), a utrata tej … [Read more…]
W normalnych warunkach końce chromosomu są chronione przez telomery. Kiedy normalne komórki rozwijają skrócenie telomerów, ulegają zahamowaniu wzrostu lub apoptozie w sposób zależny od p53 lub p16 INK4a. Jednak w komórkach z inaktywacją punktów kontrolnych fuzja między koń- cami pozbawionymi telomerów prowadzi do tworzenia dicentrycznych chromosomów, które następnie są niszczone podczas anafazy. Te pęknięcia powodują … [Read more…]
Kilka linii dowodów sugeruje jednak również, że aktywność telomerazy może przyczyniać się do powstania nowotworu w sposób niezależny od wydłużania jej telomerów. Na przykład pokazano ekspresję telomerazy, niezależnie od długości telomerów, aby wytworzyć oporność na sygnały antyproliferacyjne TGF-a. w hodowanych komórkach sutka pozbawionych p16INK4a (71). Dodatkowo, zwierzęta z nadekspresją telomerazy są bardziej podatne na nowotwór … [Read more…]
Klasyczne DSB silnie indukują p53, a dysfunkcja telomerów w hodowanych komórkach ludzkich i mysich indukuje zależność od p53 za pośrednictwem p53 lub inne odpowiedzi punktów kontrolnych w zależności od typu komórki. Związek między dysfunkcją telomerów a aktywacją szlaku p16INK4a-Rb jest mniej oczywisty. Na przykład, ekspresja TERT w hodowanych ludzkich fibroblastach znosi progresywną akumulację p16 INK4a … [Read more…]